はじめに
 前章で抗強迫・抗パニック効果が扱われているので、本稿では社会不安障害と全般性不安障害および外傷後ストレス障害について述べる。

社会不安障害に対するSSRlとその他の薬剤

1. Fluvoxamine

 オープン試験:1週間のwash-out後、50〜150mgのfluvoxamineが6週間投与された。15名中10名が治験を終え、効果は3週後にみられた。Brief Social Phobia Scale(BSPS)の平均点数が47.3点から22.8点に減少した1)

 コントロール試験:van Vlietら(1994)2)は、30名の社会不安障害患者にfluvoxamine150mgと偽薬を12週間投与した。効果を示した患者は、実薬では7名(46%)、偽薬では1名(7%)であった。
社会不安と予期不安の面で有意に改善したが、回避行動の領域では有意差は認められなかった。Liebowltz Social Anxiety Scale(LSAS)において、得点が50%減少したのは実薬で47%、偽薬で8%であった。この尺度で有意な得点の減少は12週目にやっとみられた。脱落者は、実薬で副作用のため1名、偽薬で効果のないために1名出た。副作用は、実薬で悪心・胃部不快感10名、偽薬で2名みられ、眠気・倦怠感はそれぞれ7名と1名みられた。Fluvoxamine治験初期に一過性に不安・焦燥感の増強が認められた。Steinら(1999)3)は92名の社会不安障害患者に平均202mgのfluvoxamineを12週間投与し、BSPS, Social Phobia Inventory(SPI-BFPSの自己評価表)、LSASで効果を判定した。その結果、実薬群で42.9%、偽薬群で22.7%の有効率が示された。第8週間からどのスケールでも実薬と偽薬群での効果の有意差がみられた。

2. Fluoxetine

 オープン試験:Schneierら4)は12名中7名(58%)に効果があると報告し、Blackら5)は14名中10名(71%)に、van Ameringenら6)は16名中10名(62%)が改善したと報告している。

 コントロール試験:60名の被験者を対象とした二重盲検試験では、偽薬での有効率が高く有意差が得られなかった7)

3. Sertraline

 オープン試験:van Ameringenら8)は100mgから200mgを8週間投与した20名の患者中16名(80%)に効果を認めた。このうち9名は大うつ病を併発していたことに注意しておく必要がある。Martinら9)は2週間のwash-out後6週間の治験を19名の患者で行った。BSPSで25%以上の症状改善者を反応者と見做すと、11名(59%)に効果がみられた。Czepowiczら10)はsertralineを少なくとも100mg、4週間以上投与された患者のカルテを病後歴的に検討し、11名の患者中7名(64%)が改善したことを認めた。しかし、11名中の5名はうつ病を併発していた。

 コントロール試験:Sertraline50〜200mgが12名の患者に10週間二重盲検試験がなされた。治験前に服薬なしの期間が2週間もうけられた。LSASの平均点数は64.3で、減少点数は実薬で22点、偽薬で5点で統計学的有意であった。Clinical Global Impression Scale(CGI)でみると、実薬投与群では12名中2名は中等度改善、4名は著明改善を示した11)。387名の患者を対象としてsertraline50〜150mgが二重盲検法で24週間投与された。さらに、無作為に暴露療法がなされた。Sertraline治療は偽薬と比べ有意に効果が高かったが、暴露療法には効果はなかった。van Ameringenら13)は、204名の全般型社会不安障害患者に最高200mgまでの実薬と偽薬を20週間投与し、CGI, Marks Fear Questionnaire(MFQ)、BSPSで評価した。MFQの社会不安障害サブスケールとBSPS総点の減少率は、実薬群:偽薬群でそれぞれ32.6%:10.8%、および34.3%:18.6%であった。実薬と偽薬の脱落率は23%と22%で有意差はなかった。

4. Paroxetine

 オープン試験:Manciniら14)は、全般型社会不安障害患者18名にparoxetineを20〜60mg/12週間投与した。著明改善間または中等度以上改善が15人(83.5%)、社会不安、社会不安障害性回避、抑うつ、社会機能面で改善した。ただし、対象症例の中には大うつ病2名、デスチミア11名が含まれていたことは注意を要する。Steinら15)は、paroxetine20〜50mgをll週間投与し、試験を終了した30人中23名(77%)が改善と報告している。16人の反応者で12週間の実薬群か偽薬群に分けた。実薬では8人中1名(12.5%)が再発、偽薬では8人中5人(62.5%)が再発した。

 コントロール試験:Steinら16)が、1週間のwash-out後、paroxetine20〜50mgが11週間投与された。実薬は91名に投与され脱落者は29名(32%)、偽薬は92名に投与され脱落者は20名(22%)であった。有効率は、実薬55%、偽薬23.9%で、統計的有意であった。Allgulander17)は、未治療患者44名に実薬20〜50mgを、48名の患者には偽薬を3ヵ月間投与した。有効率の差は試験開始後4〜6週後の実薬増量期にみられた。脱落率は、実薬20.5%、偽薬6.3%であった。Baldwinら18)は、290名の患者について12週間にわたる治験を行った。評価尺度はLSASとCGI、および回避と嫌悪感自己評価表が使用された。LSASの減少は、実薬では29.4点、偽薬では15.6点で統計的有意であった。有効率は、実薬では65.7%、偽薬では35.4%であった。第4週から実薬と偽薬の有効性に有意差がみられた。

5. Citalopram

 オープン試験:SSRI中もっとも強力であるとされるcitalopramが3例の症例研究で有効であることが報告された19)。その後Bouweら20)は、citalopramを40mg、12週間22名の社会不安障害患者に投与し、LSASとCGIで評価した。その結果86%の患者が改善した。Escitalopram(citalopramのS型鏡面体)がより強力な効果を示すことが最近示されている21)

6. Venlafaxine

 オープン試験:Altamuraら22)は、SSRI治療に抵抗した社会不安障害患者12名にvenlafaxine112.5〜187.5mgを15週間投与し、LSASにおける評点の有意な減少を認めただけでなく、回避性人格障害およびうつ病の症候の改善も観察した。SSRI治療で副作用が出たか効果がなかった8名の患者を含む9名の社会不安障害患者中8名の患者はvenlafaxineが著効した23)

7. 三環系抗うつ薬

 15名の社会不安障害患者がimipramineで8週間治験を受けた24)。6名(40%)は副作用で早期に脱落した。LSAS評点の減少率は治療開始者で15%、治療終了者では18%であった。治療終了者9名中2名(22%)が高度および中等度改善を示したにすぎず、imipramineは社会不安障害に効果がないと判定された。

8. まとめ

 コントロール試験で3種類のSSRI-fluvoxamine、paroxetine、およびsertralineの有効性が確認された。三つのSSRIのなかでは、統計学的に有意差があるというわけではないが、有効率はparoxetineの66%がもっとも高かった(図1)。CitalopramやSNRI、venlafaxineも有望であり、今後のコントロール試験の結果が待たれる。三環系抗うつ薬は従来から社会不安障害に無効であるといわれてきたが、それが最近のオープン試験で確認された。社会不安障害にはSSRI以外にもベンゾジアゼピン系抗不安薬やモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)が有効であるとされている。現在までに報告されているコントロール試験結果の比較を図2に示す25)〜28)。この結果をみると、SSRIの有効率がもっとも低いが、この障害の長期にわたる治療の必要性を考えたとき、食餌制限を必要とするMAOIや依存性の問題があるベンゾジアゼピン系抗不安薬よりもSSRIの総合的な有効性は勝ると考えられる。
全般性不安障害(GAD)

1. Citalopram(オープン試験)

 13名のGADがcitalopram平均33mgで12週間治験された。Hamilton Rating Scale for Anxiety(HAM-A)の得点は22.2±1.3から6.2±0.9に減少した。有効率は85%であった29)

2. Venlafaxine(コントロール試験)

 急性投与試験ではvenlafaxineは明らかな効果がみられた。Rickelsら30)は、HAM-Aで18点以上を示した大うつ病のないGAD患者349名を治験した。Venlafaxine XRは75、150、または225mgが8週間投与された。最終投与時のHAM-A点は、実薬群は偽薬群に比べ有意に多く減少していた。実薬群:偽薬群のCGI減少率は1.7:1.3であった。

 Venlafaxine XRの長期効果を検討するために大うつ病を合併しないGAD患者124名の実薬75、150、250mgを、127名の患者に偽薬を28週間投与した31)。症状の評価はHAM-AとCGIで行った。実薬では有効率は69%以上、偽薬では42から46%であった。投与第1または2週以後第28週まで両者間の効果の有意差がみられた。副作用は悪心と口渇であった。この薬剤は速効性で長期的にも効果のあることが明らかにされた。541名の患者に24週間にわたり投与された。2週間で効果が出る。偽薬も実薬も脱落率は変わらない32)

3. Paroxetine(コントロール研究)

 81名のGADでparoxetine、imipramine、diazepamの効果が比較検討された。はじめの2週間はdiazepamの効果が最大であった。Paroxetineとimipramineの効果は第4週でdiazepamに勝った。Paroxetineとimipramineは主に精神的不安に、diazepamは身体的不安に効果が大であった。ParoxetineがGADに効果があることがこの研究で初めて明らかになった33)。Pollackら34)は、HAM-A20点以上のGADに対して実薬20〜50mgを161名に偽薬を163名に8週間投与した。HAM-AのGAD中心症状得点の実薬群での減少が偽薬群に比べ有意に大きかった。これは投与1週目からみられた。Sheehan Disability Scaleでの社会生活での得点は第4週から有意に実薬群で改善した。テスト終了時の寛解率は実薬群で有意に高かった。

4. その他の薬剤

 230名のGAD患者(HAM-A18点以上)にimipramine、trazodone、diazepamまたは偽薬が投与され、8週間二重盲検された。有効率はimipramineでは73%、trazodoneでは69%、diazepamでは66%、そして、偽薬では47%であった(図3)。Diazepamでは投与2週目でもっとも改善率が高くtrazodoneは第3週以後にdiazepamに対応する効果がみられた。Imipramineはdiazepamに比べ抗不安作用がやや強かった35)。AlprazolamとimipramineのGADに対する効果が6週間60人の患者で二重盲検により検討された36)。両群とも第2週に効果がみられた。Alprazolamは身体的不安に、imipramineは精神的不安(不機嫌やマイナス思考の予期不安)により効果がみられた。全般的不安、身体的症状、過覚醒はGABAへの作用、精神症状はNAまたは5-HTへの作用で効果を発現するものと考えられた。
5. まとめ

 GADでは、他の不安障害に比べ薬物の有効性が多少とも高い傾向がみられるだけでなく、効果発現も早い。効果発現はvenlafaxineでは1〜2週間後、paroxetineでは1週間後にみられた。ImipramineがGADに対して効果を持つことが確認されたので、不安神経症から、パニック障害とGADとに分類する薬理学的根拠はなくなった。抗うつ薬は精神的不安に、ベンゾジアゼピン系抗不安薬は身体的不安に効果がより顕著であるというエビデンスは、臨床上有効な情報であろう。

外傷後ストレス障害(PTSD)

1. Fluoxetine

 van der Kolkら45)は、CAPS(Clinician-Administered PTSD Scale)やHAM-D(Hamilton Rating Scale for Depression)などを用いて評価を行っている。FluoxetineがPTSDにみられる中核症状(再体験症状、回避/麻痺症状、過覚醒症状)を緩和し、そのなかでも、麻痺症状と過覚醒症状に特に効果がみられたと報告している。

2. Sertraline

 Davidsonらは、sertralineを、50〜200mg投与し、CAPSやIES(the patient-related Impact of Event Scale)、CGI-SおよびCGI-I(the Clinical Groval Impression severity and improvement rating)を用いて評価を行った。2週間の投与でPTSDの中核症状に有意に効果を示し39)、28週間投与の結果からは再発予防にも効果を示したという38)(図4)。
3. Paroxetine

 Marshallら42)は、CAPS-2とCGI-Iを用いて評価を行ったところ、PTSDの中核症状や合併するうつ状態を改善したという。Tuckerら46)は、156名に偽薬を、151名に実薬20〜50mgを投与し、12週間観察した。その結果、実薬投与群の方が改善率も寛解率も高かった。

4. Fluvoxamine

 オープントライアルでの報告がみられるもののDBPCを用いた本格的な検討は行われていない。

5. 三環系抗うつ薬との比較

 Davidsonら37)は、amitriptylineを用いて二重盲検偽薬コントロール試験を行い、PTSDに効果を示したことを報告している。Imipramine40)やdesipramine43)を用いた検討も行われている。

 しかし、SSRIと比較して三環系抗うつ薬投与の問題点は、その強い副作用に対して、患者の耐性が低く、服用できる患者が少ないことであり41)、PTSD治療にSSRIが好んで用いられる理由といえる。

6. まとめ

 PTSDの薬物治療の問題点として、症状が多彩であるがゆえに治療効果の判定が難しいことが挙げられる41)。また、「PTSD治療の成功の基礎は精神療法であり、薬物療法は精神療法を補強するために行われる」という考えも治療者の間には根強く存在するように思われる44)。しかしながら、PTSDやそれに関連する多彩な症状を早期に改善し、再発を予防するためにSSRIを用いた薬物療法は、有効な治療手段であるといえよう。
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貝谷 久宣1)
安田 新1)2)
土田 英人1)3)
福原 秀浩1)4)
山中 学1)5)

1)Hisanobu KAIYA, MD:医療法人和楽会パニック障害研究センター〔名古屋市中村区椿町1-16リクルート名古屋ビル3F〕;Panic Disorder Research Center, Nagoya, Aichi, JAPAN.
2)東京都神経科学総合研究所神経薬理研究部門; Division of Neuropharmacology, Tokyo Metropolitan Institute for Neuroscience, Fuchu, Tokyo, JAPAN.
3)京都府立医科大学精神医学教室; Department of Psychiatry, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, JAPAN.
4)大阪市立大学医学部神経精神医学教室; Department of Neuropsychiatry, Osaka City University Medical School, Osaka, JAPAN.
5)東京女子医科大学付属第2病院内科; Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Daini Hospital, Tokyo, JAPN.
精神科、 1(2); 140-147, 2002